Tohmé Marie, Pierre Jean, y Vicente Laudet Cravedi
Un gran número de sustancias químicas ambientales afectan al equilibrio de las hormonas en los organismos, incluso también en los seres humanos. Los investigadores están tratando de comprender los mecanismos moleculares de acción de dicha anomalía, xenohormona, para contener los daños médicos y ecológicos.
Durante casi cinco décadas, los investigadores observaron anomalías graves en la naturaleza de los órganos sexuales en varias especies animales. Entre los casos más espectaculares fueron en la década de 1990 los estudios realizados por Louis Guillette y sus colegas de la Universidad de Florida en Gainesville, en los cocodrilos. Se habían dado cuenta que el número de cocodrilos en el lago Apopka, el más grande del estado, disminuyó drásticamente. Un número considerable de hombres tenía un pene inmaduro. Incluso en los testículos, descubrieron muchas anomalías. En consecuencia, el equipo examinó el suelo de la laguna y encontró la causa: los insecticidas clorados, que se produce después de un derrame de sustancias químicas en el agua. Los sedimentos contenían DDE (Diclorodifenildicloroetileno), un producto de degradación del DDT (diclorodifeniltricloroetano). Los análisis de laboratorio demostraron que en la sangre de cocodrilos había de hecho de 10 a 20 veces de DDE que en la de los caimanes en los lagos vecinos. Los huevos contenían, en comparación con otros de la zona, hasta cien veces contenido en cloro de pesticidas.
Los biólogos ya sabían entonces, que las altas concentraciones de la toxina interferían en las primeras etapas de desarrollo de cocodrilos, incluida la formación del pene. Como un mecanismo causal de las anomalías debidas a interacciones de sustancias químicas ambientales con la actividad hormonal en la maduración de los animales.También ya era conocido que el DDE actuaba así con algunas hormonas. De modo que, debido a su similitud con los estrógenos, pueden feminizar los órganos sexuales. Al mismo tiempo, inhiben el material de los andrógenos, que impiden la expresión de los rasgos masculinos al tiempo que se añaden al reconocimiento de las moléculas y lo bloquean. De hecho, los cocodrilos machos del lago Apopka tenían muy poca testosterona.
El DDE entre los profesionales es considerado como un "disruptor endocrino", un elemento perturbador del sistema hormonal. Los científicos están ahora por identificar a una variedad de moléculas muy diferentes en el medio ambiente, que son absorbidas por el organismo y se comportan como hormonas. A veces imitan a las hormonas naturales, otras compiten con ellas, tal vez mediante el bloqueo de sus moléculas diana (receptores). Los investigadores tratan de dilucidar cómo se comportan estas sustancias en el cuerpo y cómo hacen daño. Puesto que tales "xenohormonas" están casi omnipresentes hoy en día, e incluso los seres humanos no se escapan, se están interesando ahora no sólo los biólogos y los científicos médicos, ambientalistas y científicos de la salud, sino cada vez más las autoridades de salud en los países industrializados.
Existen muchos ejemplos bien documentados de deformaciones y malformaciones en animales que fueron expuestos a disruptores endocrinos. Entre ellos están las caracolas de mar. Normalmente aparecen en los sexos masculino y femenino por separado, pero ahora aparecen también en hermafroditas: Algunas hembras desarrollan los atributos masculinos. Estos investigadores registraron tales disfunciones en otros moluscos que viven en el agua. La culpa es de las pinturas antiincrustantes con TBT (tributilestaño) para barcos. Mientras que (a nivel internacional desde 2003) los compuesto de estaño, que impedían a los animales o algas adherirse al casco, se han prohibido para tales fines.
Impactante titular desde la década de 1960, las aves rapaces y mamíferos depredadores, como los osos polares o las focas, de repente su reproducción aumentó a muy poco y había demasiadas malformaciones. Incluso los huevos de las aves tuvieron cáscaras delgadas. Estos animales se encuentran en la parte superior de la cadena alimentaria y por lo tanto, al parecer, había también muchas sustancias químicas que se acumulaban en su cuerpo, lo que desajustó su equilibrio hormonal.
Otro ejemplo famoso se produjo en la década de 1990 en la India y Pakistán. En algunas áreas, allí donde se dejaron los cadáveres del ganado a las aves, la población de buitres dentro de la década se redujo en un 97 por ciento. Los buitres murieron a causa de la insuficiencia renal. Ellos no toleran el analgésico diclofenaco que había recibido el ganado que también utilizan en los procesos inflamatorios los seres humanos además de los animales. Para los animales domésticos, la sustancia está prohibida en la India.
El uso de plaguicidas
Muchos pesticidas tienen propiedades similares a las hormonas. Aún en pequeñas cantidades pueden perjudicar la función hormonal.
Estos casos ilustran la variedad de sustancias que pueden alterar, incluso en pequeñas cantidades, los procesos metabólicos y de desarrollo. Como disruptores endocrinos no se tratan solamente a diferentes pesticidas agrícolas y sus productos de degradación que se mantienen en cantidades significativas en el suelo o el agua. Los medicamentos también, por medio de la orina excretada, se incorporan al ambiente y pueden causar daños. También han prestado una considerable atención en los últimos tiempos los plastificantes, como el bisfenol A y los ftalatos, asimismo los agentes de conservación, como los parabenos en cosméticos, o anteriormente los bifenilos policlorados (PCB) utilizados en muchos productos industriales, que están prohibidos en todo el mundo desde hace diez años, pero aún permanecen en aguas y el suelo, además se utilizan en todos los retardantes de llama en plásticos éteres polibromados (PBDE), así como dioxinas altamente tóxicas e hidrocarburos policíclicos aromáticos procedentes de procesos de combustión.
Todas estas sustancias permanecen después de su liberación en el medio ambiente, a menudo durante décadas.¿Llegarán a ser acogidas en los animales o humanos, modificarán o modularán el desarrollo, el efecto, el transporte y la eliminación de las hormonasde una manera compleja?.
El término "disruptores endocrinos" fue introducido en 1991 en una conferencia en Wingspread (Wisconsin, EE.UU.), donde se discutió sobre los problemas causados en el desarrollo de varios animales salvajes por productos químicos. Muchos grupos de investigación intentaron desde entonces comprender las relaciones y su destino exacto en el organismo. Y los legisladores y los organismos internacionales están cada vez más preocupado por el tema. Un hallazgo clave fue que incluso pequeñas alteraciones pueden tener significativo impacto en el equilibrio hormonal en el organismo, con efectos que a veces aparecen hasta mucho tiempo después de ponerse en contacto con la sustancia. Este conocimiento lo obtuvieron los primeros investigadores por medio de dos observaciones bastante diferentes.
Normas en el núcleo
Hormonas esteroides naturales se unen a moléculas receptoras (amarilla) en el núcleo. Sustancias sintéticas similares a hormonas hacen lo mismo. Estos receptores nucleares pertenecen a los factores de transcripción. Se depositan por parejas en un lugar específico del DNA (el receptor de estrógeno en la secuencia reguladora ERE) y controlan la actividad de sus genes diana. Acoplada una hormona (azul claro) al dominio de unión de la hormona de los receptores para alterar la forma de la bolsa de unión. Antes (a) las proteínas corepresoras podían unirse al receptor, que a cambio lograba que el gen diana se quede mudo. Pero ahora (b) se pueden acumular las proteínas coactivadoras y permitir la activación de genes.
La primera observación es una enorme tragedia médica. Desde aproximadamente 1940 hasta mediados de 1970, varios millones de mujeres recibieron el medicamento dietilestilbestrol para prevenir abortos involuntarios y nacimientos prematuros. Esta molécula se une a los receptores de la hormona femenina estrógeno. Sólo después de décadas se conocieron los efectos secundarios devastadores de la hormona sintética para los niños.
A menudo el desarrollo de los órganos sexuales no era normal. Cuando se hacían adultos, las mujeres tenían a menudo aparatosos cánceres de la vagina y muchos de los varones eran estériles. Claro que esto sólo se producía si las madres habían recibido el medicamento entre la 6ª y la 17ª semanas de embarazo, momento en que se forman los órganos sexuales. Debido a los graves daños que causó el medicamento fue retirado del mercado en la década de 1970.
En forma dolorosa se había encontrado que las sustancias que imitan a las hormonas naturales pueden causar malformaciones irreversibles del sistema reproductor, cuando los niños están expuestos a ellas en el útero. Y hay ciertos momentos del desarrollo en el que el peligro de esto es muy alto. El sistema hormonal reacciona posteriormente de manera muy sensible aunque causen pocas anomalías hormonales, cuyo impacto a menudo sólo es evidente clínicamente años después.
La segunda perspicaz observación tiene que ver a primera vista con las hormonas del medio ambiente. Los investigadores habían notado en ratas y más adelante también en ratones que algunas hembras de la camada se hacen más agresivas y menos maternales que otras. Se encontró una relación en la camada de frecuencia de diez o doce hermanos en el útero: la hembra que creció entre dos hermanos se comportó como "macho", y si lo hizo entre dos hermanas como "hembra". Debido a la proximidad de los hermanos, habían estado expuestas respectivamente a diversos grados de extrañas hormonas masculinas. Esto fue evidente incluso en el recién nacido por las pequeñas variaciones de los órganos genitales externos (ver SDW 5/2004, p. 38).
En relación con el feto, se forman concentraciones de la hormona en cantidades casi diminutas, procedentes de los hermanos, con quienes entra en contacto. Sin embargo, estas tienen un efecto significativo y duradero en los órganos reproductores y la psique. Por lo tanto, los productos químicos ambientales que interactúan en una fase crítica de desarrollo con los receptores de la hormona, seguramente también intervienen de manera notable en el desarrollo, e incluso en pequeñas dosis.
A fin de comprender el modo en las sustancias del medio ambiente interfieren en las funciones hormonales, se debe considerar, en primer lugar, el comportamiento de los las hormonas - y en particular las hormonas sexuales. Los estrógenos (por ejemplo, estradiol), andrógenos (como la testosterona) y la progesterona son algunas de las hormonas esteroides. Se derivan del colesterol, un componente de las membranas celulares. Nosotros lo absorbemos como parte de la dieta. La conversión de colesterol en hormonas activas se produce a través de una compleja serie de reacciones enzimáticas.
Xenohormona
Esto ocurre con las hormonas sexuales - aunque no exclusivamente - en las gónadas, también en los testículos y los ovarios. Particularmente sensibles frente a los factores perturbadores son en esto los pasos finales que van desde un gas inerte a una hormona biológicamente activa: una molécula que es capaz de unirse a su receptor específico. Además, la hormona activa puede convertirse en otra activa que a su vez reconoce un receptor diferente. La enzima aromatasa convierte los andrógenos en estrógenos.
Las enzimas de la síntesis de esteroides pueden ser blancos potenciales para los disruptores endocrinos. Algunas de las sustancias reconocen el denominado sitio activo de la proteína enzimática: el lugar donde una hormona o su precursor será acoplada y reconstruida. Quien ocupa este espacio de forma incorrecta, interfiere con la producción normal de hormonas. Aquí en este país hace mucho tiempo que esta prohibido el herbicida atrazina, por ejemplo, resulta devastador ya que es la base de la producción de la aromatasa. El resultado: demasiado estrógeno y los hombres afeminados.
Posteriormente algunas xenohormonas intervienen en el transporte de las hormonas sexuales de diferentes maneras a sus tejidos diana a veces distantes. La testosterona se forma principalmente en los machos en los testículos, pero es necesario también, entre otras cosas, para el desarrollo del músculo y el cerebro. Debido a que las hormonas esteroides no son solubles en agua, ellas acceden combinadas con las proteínas de la sangre al sitio y lugar.
En los tejidos diana tienen que entrar en el núcleo celular, donde realizan sus tareas. En primer lugar, tienen que pasar a través de la membrana celular externa, luego volver a caminar a través del citoplasma. Todas estas medidas para ayudan a ciertas proteínas. Las moléculas de transporte dentro de la célula no siempre conducen a la hormona de manera inmediata a su receptor en el núcleo, pero la guardan en algunos casos una sola vez, hasta que haga falta.
Los sitios de unión con las hormonas de todas estas proteínas de transporte no son muy específicos y por lo tanto pasan a diferentes hormonas esteroides: estrógenos, andrógenos, o a otras, como los esteroides de la corteza suprarrenal. Esta imprecisión hace que las hormonas del medio ambiente puedan ejercer su efecto.
Hace unos años se descubrió que los PCB (bifenilos policlorados) dañan la glándula tiroides y por lo tanto el desarrollo del cerebro. Ellos son un buen ejemplo de los diversos modos de acción de los disruptores endocrinos. En algunos animales, los PCB compiten directamente con las hormonas tiroideas, en cierto modo, en el transporte de las proteínas en la sangre. Sin embargo el hombre utiliza otros transportadores con los que, sin embargo, el PCB tiene una afinidad mucho menor. Lo que hace en mayor medida es crear productos de metabolismo, como los bifenilos. Además, estos metabolitos no sólo afectan a la función tiroidea sino que también impiden la función del estrógeno mediante la activación de sus receptores, algo que ni siquiera hacen los PCB. Otros metabolitos de los PCB se almacenan en los sitios de unión de las hormonas de la corteza suprarrenal.
Hélice 12
El dominio de unión de la hormona de los receptores de estrógeno se reproduce aquí en espiral enrollada de diferentes cintas de colores. Las cintas representan las cadenas de aminoácidos de la bolsa de unión en la proteína del receptor, incluyendo la hélice 12 (cinta roja). El dominio puede asumir varias conformaciones diferentes. En ausencia de la hormona, la hélice 12 se extiende fuera (a). Cuando una molécula de la hormona (blanco) llega y se acopla, hélice 12 se coloca en el hueco de la bolsa (b). Además, algunas xenohormonas (lila y roja) pueden tomar, en algunos casos, el lugar (c) y ocupar la bolsa, cuando la molécula es demasiado grande, y evitar que se cierre la bolsa.
Con esto, el repertorio del comportamiento de los perturbadores de hormonas está lejos de haberse agotado. El organismo también proporciona varias enzimas para reducir las hormonas de nuevo. Las xenohormonas pueden manipular estos sistemas. Una lenta degradación conduce a una concentración de hormonas más alta o a una actividad hormonal prolongada. Por ejemplo, eliminan algunas enzimas derivadas de los PCB que inhiben el estradiol. Aumentan los niveles de estrógeno y, por lo tanto, los animales vuelven más femeninos.
En el núcleo de la célula, su destino, las hormonas esteroides controlan la actividad de ciertos genes, por lo general activan la denominada transcripción e inducen la correspondiente producción de proteínas . Y si bien se ajustan a los factores de transcripción específicos, ellas (las proteínas) están conectadas a los genes cuya transcripción vigilan e influencian. Estas moléculas de proteína son las llamadas receptoras del núcleo. Encuentra una hormona a su receptor y la proteína, además de participar en el ADN de éste, también activa sus genes diana. Sin esta hormona, los factores de transcripción permanecer inactivos o incluso a veces inhiben sus genes diana.
De esta manera, por ejemplo, los estrógenos durante la producción de huevos activan en peces, anfibios y aves, el gen de la vitelogenina, una proteína precursora de la yema. En las mujeres, los estrógenos regulan numerosos genes en los ovarios, el cerebro y en la glándula mamaria.
Cada hormona receptora en el núcleo tiene como un área especial con el que reconocer su secuencia de ADN específica y, por lo tanto, sus genes diana. En otro lugar se encuentra el sitio de unión con la hormona, es decir el "ligando". Además, este reconocimiento se lleva a cabo al menos por las estrictamente específicas hormonas del propio cuerpo. La molécula receptora forma una bolsa para la hormona, en cuyo centro impermeable puede albergar la hormona. Por medio de la unión, el receptor cambia su forma. Las bolsas parecen para cada clase receptora algo diferentes, coincidiendo con la hormona correspondiente.
Las xenohormonas del medio ambiente también pueden interactuar con las hormonas receptoras en el núcleo y transformar la forma del receptor, incluso si es diferente. A pesar de la alta especificidad de estas moléculas receptoras entran en la bolsa de unión y ocupan allí el lugar de la hormona, ya que las primeras sólo están diseñadas para distinguir los mensajeros químicos del propio cuerpo. Los extraños se unen con frecuencia de manera mucho más débil a los receptores. Así la afinidad de bisfenol A a un receptor de estrógeno es 10.000 veces más pequeño que la de las hormonas naturales. Sin embargo, esta sustancia se pueden acoplar, aún cuando la hormona sólo esté presente en cantidades muy pequeñas.
Para los receptores de estrógeno se exploran tales relaciones con más detalle. La comparación entre la estructura de la bolsa de unión en presencia de componentes naturales de estradiol así como varias sustancias extrañas: como el dietilestilbestrol, el fitoestrógeno genisteína de la soja o el tamoxifeno inhibidor de estrógeno utilizado en el cáncer de mama. Dependiendo de la sustancia tras la unión el receptor toma una configuración ligeramente diferente. En parte esa formación permite la activación de los genes; el tamoxifeno, sin embargo, una molécula muy grande, no permite la transformación normal de los receptores y evita, como era de esperar, la producción de proteínas.
En el núcleo de la célula, su destino, las hormonas esteroides controlan la actividad de ciertos genes, por lo general activan la denominada transcripción e inducen la correspondiente producción de proteínas . Y si bien se ajustan a los factores de transcripción específicos, ellas (las proteínas) están conectadas a los genes cuya transcripción vigilan e influencian. Estas moléculas de proteína son las llamadas receptoras del núcleo. Encuentra una hormona a su receptor y la proteína, además de participar en el ADN de éste, también activa sus genes diana. Sin esta hormona, los factores de transcripción permanecer inactivos o incluso a veces inhiben sus genes diana.
De esta manera, por ejemplo, los estrógenos durante la producción de huevos activan en peces, anfibios y aves, el gen de la vitelogenina, una proteína precursora de la yema. En las mujeres, los estrógenos regulan numerosos genes en los ovarios, el cerebro y en la glándula mamaria.
Cada hormona receptora en el núcleo tiene como un área especial con el que reconocer su secuencia de ADN específica y, por lo tanto, sus genes diana. En otro lugar se encuentra el sitio de unión con la hormona, es decir el "ligando". Además, este reconocimiento se lleva a cabo al menos por las estrictamente específicas hormonas del propio cuerpo. La molécula receptora forma una bolsa para la hormona, en cuyo centro impermeable puede albergar la hormona. Por medio de la unión, el receptor cambia su forma. Las bolsas parecen para cada clase receptora algo diferentes, coincidiendo con la hormona correspondiente.
Las xenohormonas del medio ambiente también pueden interactuar con las hormonas receptoras en el núcleo y transformar la forma del receptor, incluso si es diferente. A pesar de la alta especificidad de estas moléculas receptoras entran en la bolsa de unión y ocupan allí el lugar de la hormona, ya que las primeras sólo están diseñadas para distinguir los mensajeros químicos del propio cuerpo. Los extraños se unen con frecuencia de manera mucho más débil a los receptores. Así la afinidad de bisfenol A a un receptor de estrógeno es 10.000 veces más pequeño que la de las hormonas naturales. Sin embargo, esta sustancia se pueden acoplar, aún cuando la hormona sólo esté presente en cantidades muy pequeñas.
Para los receptores de estrógeno se exploran tales relaciones con más detalle. La comparación entre la estructura de la bolsa de unión en presencia de componentes naturales de estradiol así como varias sustancias extrañas: como el dietilestilbestrol, el fitoestrógeno genisteína de la soja o el tamoxifeno inhibidor de estrógeno utilizado en el cáncer de mama. Dependiendo de la sustancia tras la unión el receptor toma una configuración ligeramente diferente. En parte esa formación permite la activación de los genes; el tamoxifeno, sin embargo, una molécula muy grande, no permite la transformación normal de los receptores y evita, como era de esperar, la producción de proteínas.
Bisfenol A y sus efectos
El bisfenol A o sus metabolitos se unen en el cuerpo a diferentes receptores: con una leve afinidad a los receptores de estrógeno ER-alfa y ER-beta y más fuerte al ERR-gamma, cuya función aún se desconoce; también al receptor de andrógenos (AR), al receptor del núcleo para la vitamina A RXR y diferentes receptores unidos a la membrana. Se pueden dar otras estructuras adicionales.
El panorama general sigue siendo mucho más complejo, debido a que muchas otras proteínas (coactivadoras) influyen en la activación de los genes. Cada órgano tiene una variedad única de factores regulatorios y las hormonas actúan de acuerdo en mayor o menor medida dependiendo de la ubicación. Los farmacólogos tratan de aprovechar tales diferencias, sutiles a veces, para el desarrollo de fármacos más específicos. Con estos controles complicados, en el fondo, también se explica el comportamiento diferenciado, a menudo asombroso, de los diferentes disruptores endocrinos, aun cuando se unan a los mismos receptores, como en el caso de bisfenol A y la genisteína. Las xenohormonas individuales se distribuyen en el cuerpo de otra manera, se depositan sobre un receptor en diversos grados y manipulan a cada uno a su manera, en definitiva, ellas producen una variedad de efectos muy especiales.
Pero eso no es todo: Estas hormonas extrañas se acoplan no sólo a uno sino a varias receptores diferentes. En la red europea de investigación Cascade exploramos en estos momentos éste y otros fenómenos.
El genoma humano tiene disponibles 48 genes para los distintos receptores en el núcleo, como las hormonas de esteroides y tiroideas, pero también para los derivados de los ácidos grasos. Algunos receptores en el núcleo de las células hepáticas reconocen toxinas exógenas e inducen su degradación. También pueden ser xenobióticos, es decir, sustancias como los medicamentos que no existen en la naturaleza misma. Al parecer, estos receptores hepáticos interactúan a veces con otros receptores en el núcleo, con consecuencias peligrosas si capturan los disruptores endocrinos..
Enemigo del plástico
Una sustancia con una afinidad versátil es el bisfenol A. No sólo se une débilmente a los receptores de estrógeno ER alfa y ER beta, con menos de una milésima parte de la fuerza vinculante de las hormonas naturales, sino también reconoce al receptor de andrógeno (AR) al que bloquea. Desde hace poco tiempo se sabe que el bisfenol A se deposita además en los receptores ERR-gamma, con una afinidad que es casi tan alta como la normal de las hormonas.
La función normal de este receptor, que es similar a los receptores de estrógeno, no sabemos todavía por què en el cuerpo parece no dar a entender que sea una hormona. ERR-gamma, sin embargo, tiene muchos genes diana comunes con los receptores de estrógenos alfa y beta ER. Esto podría ayudar a explicar algunos de los fuertes efectos del bisfenol A que los investigadores, debido a su débil afinidad por los receptores de estrógeno, no entendían antes.
Además, se sospecha que el bisfenol A o sus derivados (tales como tetrabromobisfenol A) interfieren con las hormonas de la tiroides, aún no está claro por qué estos receptores hormonales no detectan el bisfenol A. En la imagen "de bisfenol A y sus efectos" se muestran algunos otros sitios de acción descubiertos hasta ahora. Dichas lagunas se podrían establecer para muchas sustancias hormonas. Por eso el conocimiento actual del cambio de metabolismo debido a los disruptores endocrinos molesta tanto en muchos sitios.
Confirmado recientemente por médicos y biólogos del crecimiento mediante una serie de ensayos y estudios, se sospecha que el aumento de las alergias y la obesidad que se extiende en los países desarrollados podría estar vinculado a veces con tales hormonas ambientales. Sin duda, a la obesidad también contribuye el estilo de vida moderno y los factores genéticos pueden influir. Pero, por ejemplo, el investigador del crecimiento, Bruce Blumberg, de la Universidad de California en Irvine, por buenas razones, que las xenohormonas cambian el metabolismo de las grasas y aumentar así el riesgo de ganar peso, si alteran los receptores en el núcleo.
Hasta ahora, los mecanismos de acción descubiertos de los disruptores endocrinos muestran claramente: que estas sustancias son capaces de causar daño en el equilibrio hormonal e incluso en el propio devenir fisiológico a bajas concentraciones. Sin embargo, no es fácil, generalmente sobre todo los animales y los seres humanos están expuestos a muchos contaminantes simultáneamente.
Un ejemplo es el de las aguas residuales procedentes de estaciones depuradoras. Pueden causar un cambio de sexo en los peces o estimular falsamente en los machos la proteina precursora de la formación del huevo, la vitelogenina. Cuanto más cerca viven los peces del punto de descarga, mayor es este efecto. A la feminización puede contribuir una amplia gama de sustancias: incluyendo las hormonas naturales humanas y las hormonas sintéticas para la anticoncepción, para el reemplazo hormonal en terapias contra el cáncer, muchos residuos de la industria, diversos productos químicos del hogar (como los alquilfenoles, entre otros productos de limpieza), adhesivos y pesticidas agrícolas, o fitoestrógenos como el sitosterol similar al colesterol a partir de aceites vegetales. ¿En cuanto a los peces, la única sustancia que sólo puede ser explorada con análisis complejos.
En los seres humanos se distingue una relación causal entre una sola sustancia química ambiental y un daño, es aún más difícil porque tienes que incluir el estilo de vida individual como tal con los antecedentes genéticos o el contacto normal con ciertas sustancias. Los resultados de laboratorio en animales no son fácilmente transferibles. Por lo tanto, la mayoría de los ensayos con animales vivos, como roedores, anfibios y peces, duran sólo unos pocos años y su sistema hormonal funciona en parte un poco diferente al human. ¿Qué significan los resultados de un ratón, al que se ha administrado durante dos años bisfenol A, cuando se transfiere el resultado a una mujer, que fue expuesta más de 30 años y que tal vez incluso tomó la píldora u otros medicamentos y los niños ya han nacido?
Está bien establecido que los disruptores endocrinos son perjudiciales para muchas especies. El riesgo para el ser humano ahora es controvertido. A menudo, en esto hacen falta pruebas científicas convincentes. Sin embargo, existen además de los casos de dietilestilbestrol ejemplos más convincentes de trastornos endocrinos graves causados por agentes químicos ambientales y después de la exposición ocupacional. Así, en los años 1970 a 1990 en las plantaciones bananeras de Costa Rica y Nicaragua, el veneno antigusanos dibromoclorofenol dejó estériles a más de 11 000 trabajadores, ya que reduce la calidad y cantidad del esperma. Los productores de banana de América Central también utilizó el insecticida clordecona actualmente prohibido, que actúa como estrógeno. Así que los trabajadores envenenados tenían menos y peores espermatozoides.
Estos casos debemos tratarlos con gran prudencia junto con nuestro conocimiento de los mecanismos bioquímicos de las xenohormonas hasta que se conozcan los posibles efectos adversos de las sustancias individuales con más detalle.
Pero eso no es todo: Estas hormonas extrañas se acoplan no sólo a uno sino a varias receptores diferentes. En la red europea de investigación Cascade exploramos en estos momentos éste y otros fenómenos.
El genoma humano tiene disponibles 48 genes para los distintos receptores en el núcleo, como las hormonas de esteroides y tiroideas, pero también para los derivados de los ácidos grasos. Algunos receptores en el núcleo de las células hepáticas reconocen toxinas exógenas e inducen su degradación. También pueden ser xenobióticos, es decir, sustancias como los medicamentos que no existen en la naturaleza misma. Al parecer, estos receptores hepáticos interactúan a veces con otros receptores en el núcleo, con consecuencias peligrosas si capturan los disruptores endocrinos..
Enemigo del plástico
Una sustancia con una afinidad versátil es el bisfenol A. No sólo se une débilmente a los receptores de estrógeno ER alfa y ER beta, con menos de una milésima parte de la fuerza vinculante de las hormonas naturales, sino también reconoce al receptor de andrógeno (AR) al que bloquea. Desde hace poco tiempo se sabe que el bisfenol A se deposita además en los receptores ERR-gamma, con una afinidad que es casi tan alta como la normal de las hormonas.
La función normal de este receptor, que es similar a los receptores de estrógeno, no sabemos todavía por què en el cuerpo parece no dar a entender que sea una hormona. ERR-gamma, sin embargo, tiene muchos genes diana comunes con los receptores de estrógenos alfa y beta ER. Esto podría ayudar a explicar algunos de los fuertes efectos del bisfenol A que los investigadores, debido a su débil afinidad por los receptores de estrógeno, no entendían antes.
Además, se sospecha que el bisfenol A o sus derivados (tales como tetrabromobisfenol A) interfieren con las hormonas de la tiroides, aún no está claro por qué estos receptores hormonales no detectan el bisfenol A. En la imagen "de bisfenol A y sus efectos" se muestran algunos otros sitios de acción descubiertos hasta ahora. Dichas lagunas se podrían establecer para muchas sustancias hormonas. Por eso el conocimiento actual del cambio de metabolismo debido a los disruptores endocrinos molesta tanto en muchos sitios.
Confirmado recientemente por médicos y biólogos del crecimiento mediante una serie de ensayos y estudios, se sospecha que el aumento de las alergias y la obesidad que se extiende en los países desarrollados podría estar vinculado a veces con tales hormonas ambientales. Sin duda, a la obesidad también contribuye el estilo de vida moderno y los factores genéticos pueden influir. Pero, por ejemplo, el investigador del crecimiento, Bruce Blumberg, de la Universidad de California en Irvine, por buenas razones, que las xenohormonas cambian el metabolismo de las grasas y aumentar así el riesgo de ganar peso, si alteran los receptores en el núcleo.
Hasta ahora, los mecanismos de acción descubiertos de los disruptores endocrinos muestran claramente: que estas sustancias son capaces de causar daño en el equilibrio hormonal e incluso en el propio devenir fisiológico a bajas concentraciones. Sin embargo, no es fácil, generalmente sobre todo los animales y los seres humanos están expuestos a muchos contaminantes simultáneamente.
Un ejemplo es el de las aguas residuales procedentes de estaciones depuradoras. Pueden causar un cambio de sexo en los peces o estimular falsamente en los machos la proteina precursora de la formación del huevo, la vitelogenina. Cuanto más cerca viven los peces del punto de descarga, mayor es este efecto. A la feminización puede contribuir una amplia gama de sustancias: incluyendo las hormonas naturales humanas y las hormonas sintéticas para la anticoncepción, para el reemplazo hormonal en terapias contra el cáncer, muchos residuos de la industria, diversos productos químicos del hogar (como los alquilfenoles, entre otros productos de limpieza), adhesivos y pesticidas agrícolas, o fitoestrógenos como el sitosterol similar al colesterol a partir de aceites vegetales. ¿En cuanto a los peces, la única sustancia que sólo puede ser explorada con análisis complejos.
En los seres humanos se distingue una relación causal entre una sola sustancia química ambiental y un daño, es aún más difícil porque tienes que incluir el estilo de vida individual como tal con los antecedentes genéticos o el contacto normal con ciertas sustancias. Los resultados de laboratorio en animales no son fácilmente transferibles. Por lo tanto, la mayoría de los ensayos con animales vivos, como roedores, anfibios y peces, duran sólo unos pocos años y su sistema hormonal funciona en parte un poco diferente al human. ¿Qué significan los resultados de un ratón, al que se ha administrado durante dos años bisfenol A, cuando se transfiere el resultado a una mujer, que fue expuesta más de 30 años y que tal vez incluso tomó la píldora u otros medicamentos y los niños ya han nacido?
Está bien establecido que los disruptores endocrinos son perjudiciales para muchas especies. El riesgo para el ser humano ahora es controvertido. A menudo, en esto hacen falta pruebas científicas convincentes. Sin embargo, existen además de los casos de dietilestilbestrol ejemplos más convincentes de trastornos endocrinos graves causados por agentes químicos ambientales y después de la exposición ocupacional. Así, en los años 1970 a 1990 en las plantaciones bananeras de Costa Rica y Nicaragua, el veneno antigusanos dibromoclorofenol dejó estériles a más de 11 000 trabajadores, ya que reduce la calidad y cantidad del esperma. Los productores de banana de América Central también utilizó el insecticida clordecona actualmente prohibido, que actúa como estrógeno. Así que los trabajadores envenenados tenían menos y peores espermatozoides.
Estos casos debemos tratarlos con gran prudencia junto con nuestro conocimiento de los mecanismos bioquímicos de las xenohormonas hasta que se conozcan los posibles efectos adversos de las sustancias individuales con más detalle.
Artículo original "Störenfriede im Hormohaushalt" en Spectrumdirekt
Tohmé Marie, Pierre Jean, y Vicente Laudet Cravedi
Los autores trabajan en el Instituto Nacional Francés para la Investigación Agrícola - INR A:
María Tohmé y Vicente Laudet están en la Universidad Claude Bernard Lyon 1, Instituto de Génomique Fonctionelle (S CNR UMR 5242, INR A)
Jean-Pierre Cravedi dirige en Toulouse la Unidad de Investigación de xenobióticos (UMR 1098 INR A, ENV).
María Tohmé y Vicente Laudet están en la Universidad Claude Bernard Lyon 1, Instituto de Génomique Fonctionelle (S CNR UMR 5242, INR A)
Jean-Pierre Cravedi dirige en Toulouse la Unidad de Investigación de xenobióticos (UMR 1098 INR A, ENV).
Cravedi J.- P. et al.: Le Concept de Perturbation Endocrinienne et la Santé Humaine. In: Médecine/Sciences 23, S. 198 – 204, 2007
Swedenborg, E. et al: Endocrine Disruptive Chemicals: Mechanisms of Action and Involvement in Metabolic Disorders. Review in: Journal of Molecular Endocrinology 43, S. 1 – 10, 2009
Tabb, M. M., Blumberg, B.: New Modes of Action for Endocrine-Disrupting Chemicals. In: Molecular Endocrinology 20, S. 475–482, 2006
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